最近印度疫情的失控引发全球警惕，新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的肺炎（COVID-19）对全球公共卫生安全依然威胁严重，探寻有效的治疗策略成为医学和生命科学领域关注的热点。细胞因子释放综合症（cytokine release syndrome, CRS，也称为“细胞因子风暴”）是 COVID-19 重症患者的重要临床特征，表现为促炎性细胞因子/趋化因子的大量分泌，是引起多器官损伤和致命性死亡的主要原因。探究 CRS 发生机制将为治疗 COVID-19 提供重要的线索。虽然已有研究表明 COVID-19 患者的外周血代谢物与炎症细胞因子的分泌密切相关，但对于 SARS-CoV-2 感染后宿主代谢重塑对炎症反应的调控功能，目前仍然缺乏全面的认识。

近期，清华大学药学院胡泽平研究员团队和其合作者在 Nature Communications 发表题 Integrated cytokine and metabolite analysis reveals immunometabolic reprogramming in COVID-19 patients with therapeutic implications 的研究论文^【1】，揭示 COVID-19 炎症反应的代谢调控机制，为寻找新冠肺炎的治疗提供重要启示。

专家解读核心信息

代谢组学通过对生命体中的代谢物进行系统全面分析，并比较不同生理状态下代谢网络的变化，最终识别与表型关联的特征代谢响应。代谢组学在疾病发生发展过程的代谢重塑研究中扮演着重要的角色。COVID-19 的爆发迫切需要寻找有效的治疗手段，本研究基于 COVID-19 重症患者表现的细胞因子释放综合症（CRS）, 旨在探究代谢重塑与 CRS 的关联并揭示调控机制。研究通过代谢组学和炎症因子整合分析，最终发现 COVID-19 患者血清代谢物与促炎性细胞因子间存在紧密关联，并发现了调控促炎性细胞因子的释放的特征代谢通路。

图 1. 整体研究策略
整体研究策略

· 对重症患者、轻症患者和健康对照者的血清样本进行代谢组学研究

· 对各组样本进行细胞因子/趋化因子分析

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代谢物和细胞因子关联分析

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动物模型功能验证

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研究结果

1. 代谢组学分析——揭示 COVID-19 患者具有独特的代谢特征利用代谢组学技术，对重症患者、轻症患者和健康对照者的血清进行了分析，全面地描绘了 COVID-19 轻症和重症患者血清中显著改变的代谢途径，同时揭示了轻症随访患者血清中代谢物在疾病治疗进程中的变化。非靶向代谢组学采用安捷伦 6546 LC/QTOF 进行代谢轮廓分析，与靶向代谢组学的结果整合后，发现与急性上呼吸道感染者和健康对照者相比，COVID-19 患者具有独特的代谢特征。其中与嘌呤代谢、色氨酸代谢、三羧酸循环代谢及精氨酸代谢物通路相关的代谢物在轻症与重症患者中呈现一致性的上调/下调趋势。

图 2. QTOF 血清非靶向代谢轮廓分析特征提取叠加图

图 3. COVID-19 患者血清样本代谢轮廓分析：（左）健康组、 轻症患者和对重症患者的 t-SNE 图；（右）SARS-CoV-2 感染扰动的关键代谢途径

2. 细胞因子与代谢物关联分析——揭示代谢重塑与 CRS 密切关联
进一步检测上述队列血清中的 28 种细胞因子/趋化因子，发现 CRS 相关细胞因子水平随疾病严重程度呈递进式升高。通过代谢组学和炎症因子整合分析，发现 COVID-19 轻症与重症患者血清代谢物与促炎性细胞因子间均存在紧密关联，且二者的相关性程度随疾病严重程度进一步增强。值得注意的是，重症患者中CRS相关细胞因子与精氨酸、色氨酸或嘌呤代谢通路中多种代谢物呈现紧密相关性，提示在 CRS 相关细胞因子分泌中具有潜在的调控作用。

图 4.  COVID-19 病人血清样本中代谢物与细胞因子关联分析
3. 动物模型功能验证——代谢重塑调控细胞因子分泌为了探明代谢重塑在调控细胞因子分泌中的功能，作者进一步利用从 SARS-CoV-2 感染的恒河猴模型分离的 PBMC 进行体外干预实验。结果显示，外源补充代谢物精氨酸、加入色氨酸代谢抑制剂或嘌呤代谢相关抑制剂可以有效调控 SARS-CoV-2 诱导的 PBMC 促炎性细胞因子的释放，其中大部分细胞因子与 CRS 有关。有意思的是，外源添加促炎细胞因子混合物可导致 PBMC 中部分代谢物水平发生改变，表明 SARS-CoV-2 感染所导致的代谢重塑至少部分是由过度促炎细胞因子分泌所引起。
结论本研究采用代谢组学技术，通过对 COVID-19 患者的代谢重塑与炎症反应进行整合分析，发现特别在重症患者中两者密切相关且相互影响，而干预精氨酸、色氨酸或嘌呤代谢能够显著改善过度炎症反应。该研究为新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染引起 CRS 的分子机制提供了新见解，并提示代谢干预或可作为治疗新冠肺炎患者中 CRS 的潜在新策略。